中藥萃取技術

第一章 微波與超聲波提取

微波提取（ME）又稱微波輔助提取，是微波與傳統的溶劑提取法相結合的一種提取方法，是利用微波能來提高提取效率的一種輔助提取新技術。

特點：1、快速高效 2、加熱均勻 3、選擇性 4、生物效應

微波（MW）又稱超高頻電磁波，波長：1mm~1m，頻率：0.3~300GHz ，工用與家用：2.45GHz（為防止干擾無線電通訊）。

微波具有相互垂直的電場和磁場，電場通過同步的偶極旋轉和離子電導作用進行加熱。

 影響因素：1、溶劑 2微波功率 3、提取時間 4、溫度 5、基體物質 6、冷卻時間

 超聲波提取（UAE）是利用超聲波具有的機械效應、空化效應及熱效應，通過增大介質分子的運動速度、增大介質的穿透力以提取中藥有效成分的方法。

 隨著超聲頻率的提高，提取效率并不會有顯著升高，但可防止有效組分分解。低頻超聲一般用于生物堿的提取。 

 特點：1、提取時不需加熱，避免了傳統方法需高溫加熱提取造成的對有效成分的破壞作用，尤其適用于對熱敏感物質的提取。2、提取效率高。3、節約溶劑。4、不影響有效組分的活性。5、提取物有效成分含量高，有利于進一步精制。6、節約能源。

 影響因素：1、溶劑 2、超聲波頻率 3、提取時間 4、溫度 5、藥材組織結構 6、超聲波的凝聚機理

第二章 超臨界流體提取

 超臨界流體提取 在超臨界溫度條件下，改變壓力即可改變超臨界流體的極性和其他特性，可將不同極性的成分提取出來，這種提取方法稱為超臨界流體提取。

 超臨界流體的主要特點：既具有液態時的高密度，又具有氣態時所具有的低黏度和極強的滲透性，其擴散系數要比普通液體大100倍以上。

超臨界二氧化碳流體（SF-CO2）最為常用，具有較低臨界壓力和臨界溫度特點或優點：

 1、常溫下可操作，對大部分物質呈化學惰性，可有效地防止熱敏性和化學不穩定性成分的高溫破壞和氧化；

2、性質穩定、無色無味、無毒，提取物中無殘留，無溶解污染；

3、價廉易得，易制成高純度氣體，不易燃燒，使用安全；

4、提取速度快，大大縮短生產周期，操作費用低，選擇性好。

性質（了解）：1、密度SF-CO2的密度隨壓力和溫度變化而變化，其變化規律的特點：

 1）在臨界點附近，壓力和溫度的微小變化，流體的密度將大幅度的改變；2）在超臨界區，其密度變化可在150~900g/dm3的較大范圍之間。其密度與其溶解能力基本成正比，密度的微小變化則可引起溶解能力的顯著改變。

2、傳遞性能SF-CO2對溶質的傳遞速率明顯高于液體。

3、溶解性能SF-CO2的溶解能力隨化合物的極性增大而減小。

 規律：1）親脂性、低沸點的碳氫化合物和類脂有機化合物溶解能力強，如揮發油、烴、酯、醚、內酯和環氧化合物等。2）化合物中極性基團如羥基、羧基越多，溶解度越小。3）化合物分子量越高，越難被提取，同系物中溶解度隨分子量的增加而降低。

SF-CO2提取的影響因素（論述）

 1、藥材粒徑 粒徑越小，總表面積越大，傳質越快，溶質分子與SF-CO2接觸機會越多，提取率增加，提取速度加快，可縮短提取操作周期。但粒度太小，藥材中雜質成分較易溶出，影響產品質量。

 2、壓力 在臨界狀態下，提取溫度一定，壓力的微小變化就會引起流體的密度急劇改變，流體的密度越大溶解能力越強，所需提取時間越短，提取越完全。

 3、溫度 溫度對SF-CO2溶解能力具兩面性。一方面，一定壓力，溫度升高，被提取成分的擴散速度加快，揮發性增加，有利于提取；另一方面，升高溫度，SF-CO2的密度減小，流體的溶解能力降低，對提取不利。

4、CO2流量 CO2流量增加，會對SFE-CO2效果產生有利和不利兩方面的影響。

 5、夾帶劑 夾帶劑的加入可增加SF-CO2流體對極性成分的溶解度，可相對降低提取過程的壓力。

 6、提取時間 當溫度、壓力和流體流量等其他條件一定時，提取時間延長，提取率相應增加，但長時間提取，可能會增加溶解度較小的雜質的溶出量，也增加成本。

SF-CO2提取技術在中藥有效成分提取中應用的優勢

 1、提取速度快、生產周期短 2、提取能力強、提取率高 3、工藝簡單、操作方便 4、操作溫度低、產品質量高

提取范圍：生物堿類、苯丙素酚類、醌類及其衍生物、揮發油、貼類、皂苷類及多糖等。

第三章 微囊的制備

 微囊 系利用天然的或合成的高分子材料（載體材料）作為囊膜，將固態或液體中藥（包括附加劑）包裹而成膜--殼型的一種劑型。

 中藥微囊化的特點：1、掩蓋中藥的不良氣味及口味 2、提高中藥的穩定性 3、防止中藥在胃內失活或減少對胃的刺激性 4、使液態中藥固體花便于應用于貯藏 5、提高生物利用度 6、可制備緩釋、控釋或定位釋藥 7、使中藥濃集于靶區載體材料的一般要求：1）性質穩定 2）有適合的釋放速率 3）無毒、無刺激性 4）不影響中藥的藥理作用及含量測定5）有一定的強度及可塑性，能完全包封或吸附被載物 6）具有符合要求的黏度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性天然高分子材料：最常用的載體材料，特點：穩定、無毒成球或成膜性好（明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖）半合成高分子材料：多系纖維素衍生物，特點：毒性小、黏度大、能成鹽者成鹽后溶解度增大。（羧甲纖維素鹽、纖維醋法酯、乙基纖維素（EC）、甲基纖維素（MC）、羥丙甲纖維素（HPMC））

 合成高分子材料：有生物不降解和降解兩類。生物不降解、且不受pH值影響的：聚酰胺、硅橡膠；生物不降解、但可在一定pH條件下溶解的：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等；生物降解：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳糖（PLA）、丙交酯—乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸—聚乙二醇嵌斷共聚物（PLA-PEG）、e-已內酯與丙交酯嵌段共聚物等。其特點：無毒、成膜性好、化學穩定性高、可用于注射。

微囊的制備方法

1、物理化學法

 1）單凝聚法2）復凝聚法3）溶劑-非溶劑法4）改變溫度法5）液中干燥法6）乳化-交聯法7）共沉淀法

2、物理機械法

 1）噴霧干燥法 2）噴霧凝結法 3）空氣懸浮法 4）超臨界流體法

 單凝聚法 是相分離法中交常用的一種方法體材料（明膠、CAP、殼聚糖、海藻酸鈉、白蛋白等）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊或成球的方法。

 原理：將中藥分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑（可以是強親水性電解質如硫酸鈉水溶液，或強親水性的非電解質如乙醇），由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊或球。

 復凝聚法 是使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復合載體材料，在一定條件下交聯包囊被載物凝聚成囊的方法。

 原理：將溶液pH值調至明膠的等電點以下使之帶正電，而此時阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相吸引交聯形成正負離子的絡合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀釋，甲醛交聯固化，洗凈甲醛，即得。

 可作復合材料的有帶正電荷的明膠與帶負電荷的阿拉伯膠（或CM或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸鹽與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠。

 影響粒徑的因素 1、被載物的大小 2、載體材料的用量 3、制備方法 4、制備時的攪拌速率 5、附加劑的濃度 6、載體材料相的黏度

第四章 脂質體與類脂質體的制備

 脂質體 是由磷脂和其他兩親性物質分散于水中，脂質雙分子膜包封藥物，形成的一層或多層同心的球狀體，即指由脂質雙分子層構成的內部為水相的封閉囊泡。 

特點：表現出細胞親和性和組織相容性

 1、靶向性[被動（天然）靶向性、主動靶向性、物理化學靶向性、轉移靶向性]2、擴藥性 3、緩釋或長效性脂質體作為特殊的藥物載體，可提高藥物對靶區的選擇，從而減少藥物劑量，降低不良反應等。

 脂質體主要有成膜材料及其附加劑組成。其最主要的成膜材料為磷脂，磷脂包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂等。

 附加劑主要有膽固醇、聚乙二醇、穩定劑和凝膠劑等。磷脂是脂質體的骨架膜材，為兩性物質，具有親水性和親油性基團。

影響脂質體制備的因素

1、影響脂質體粒徑及其分布的因素 如制備方法

 2、影響包封率的因素 a藥物的性質和濃度 b藥物的電性（若藥物的電性和脂質體膜的電性相反則其包封率高）c藥物的相對分子質量（藥物的相對分子質量大的包封率高）

 3、影響脂質體的穩定性和滲漏率的因素 a溫度 b類脂膜組成滲漏率=產品在貯藏一定時間后滲漏到介質中的藥量/產品在貯藏前包封的藥量*100%。

 類脂質體 是由非離子型表面活性劑與膽固醇構成的一種單層或多層囊泡狀物，也稱為非離子型表面活性劑泡囊也可稱為非離子型脂質體，是一種新型藥物載體。

 特點：1、擴大包載藥物的范圍 2、改善藥物的作用3、提高穩定性4、可調節性和彈性5、可有多種給藥途徑6.可多相載藥

第五章 納米乳與復乳的制備

 納米乳 是指粒徑10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的透明或半透明膠體分散系統。（經熱壓滅菌或離心不分層）

 選擇題：納米乳的形成是自發過程。納米乳由，水相、油相、乳化劑和助乳化劑四部分組成，其乳化劑的用量一般為油量的20%-30%，而普通乳中的乳化劑一般均低于油量的10%。能夠產生增容作用的表面活性劑稱為增溶劑，被增容的物質稱為增容質。

膠束屬于膠體溶液，是過量的表面活性劑在水中自組裝形成的，其核心疏水，具有親水外殼。

 復乳 是由普通乳劑進一步乳化而形成的復雜乳劑體系，又稱多層乳。有W/O/W型和O/W/O型。

 自動乳化系統 含有藥物、乳化劑，有時也加助乳化劑和脂質的各向同性混合物，可以在加水后自動或經輕微振搖形成透明或半透明的O/W型乳液，其粒徑可以小到5-140nm，也可以大到微米級，即自動乳化既可用于制備納米乳、亞微乳，也可用于制備普通乳。表面活性劑分子締合形成膠束時的最低濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）

 影響復乳成乳的因素：1、油相的選擇 2、乳化劑的影響 3、相體積分數 4、攪拌速率和攪拌時間 5、超聲的影響 6、包載的藥物性質 （簡答題）

第六章 固體分散體的制備

 固體分散體（SD） 是指藥物特別是難溶性固體藥物高度分散在無生理活性的載體材料中形成的固體分散體系。粒徑1-100nm固體分散體的特點 

 優點：可以利用不同性質的載體材料使藥物在高度分散狀態下達到不同要求的用藥目的。1、利用親水性高分子載體材料增加難溶性藥物的溶解度和溶出度，從而提高藥物的生物利用度；2、利用難溶性高分子載體材料延緩或控制藥物釋放；3、利用腸溶性高分子載體材料控制藥物于小腸定位釋放；4、利用載體材料的包蔽作用，延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良氣味和刺激性，使液體藥物固體化等。

 缺點：久貯可能出現藥物晶型改變、重結晶、結晶粗化，藥物溶出度降低的老化現象，在一定程度上影響來固體分散體的臨床應用。

 固體分散體制備方法：1、熔融法 2、溶劑法 3、溶劑-熔融法 4、研磨法 5、噴霧干燥法

 包合物指藥物分子或其部分基團通過包合技術進入另一種化合物分子的空洞結構內形成的一類獨特形式是非化學鍵復合物環糊精包合物在中藥劑型中應用的主要作用（或環糊精包合物的特點）

簡答題或論述題

 1、增加藥物的溶解度，提高生物利用度 2、提高藥物的穩定性 3、掩蓋不良氣味，減少刺激性，降低不良反應 4、液體藥物固體化，便于制劑加工 5、調節釋藥速率 6、用于藥物的分離和測定

第七章 口服緩釋、控釋與遲釋新劑型

 緩釋制劑 系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性的制劑。

 控釋制劑 系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩，且能顯著增加患者的順應性的制劑。

 遲釋制劑 系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位制劑和脈沖制劑的等。

與普通制劑相比，緩釋、控釋制劑有哪些特點或優點？

 答：1、使用方便 2、減少“峰谷”現象 3、不良反應小 4、藥效發揮好 

 胃的運動主要有兩種形式：全胃的緊張性收縮和蠕（ru）動。食物由胃進入十二指腸的過程稱為胃的排空。

影響胃腸道吸收的因素？

 答：1、藥物的理化性質 2、胃腸液成分與性質 3、胃排空的下影響 4、胃腸道蠕動的影響 5、首關效應

 了解：乙基纖維素（EC）：無毒、無藥理活性，理想的不溶性載體材料，化學性質穩定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫、陽光或紫外線下易氧化分解。與石蠟有配伍禁忌。溶于乙醇、苯、丙酮等有機溶劑

 羥丙甲纖維素（HPMC）：白色至乳白色纖維狀或顆粒狀流動性粉末，在水中溶解形成膠體溶液，不溶于乙醇、氯仿和乙醚、可溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶劑中。

 甲殼素：多糖類高分子物質，有良好的生物相容性，無毒，化學性質穩定，無藥理學活性，通常為白色或淡黃色粉末。

 胃內漂浮緩釋片 是應用流體動力學平衡體系（HBS）原理，采用親水性高分子材料、低密度輔料與藥物混合后壓制成的片劑。

可考慮制成胃內漂浮緩釋片的藥物有哪些？

 答：1、主要從胃部吸收的酸性藥物 2、在胃中發揮作用的抗酸藥物 3、最佳吸收部位在小腸上部的藥物 4、藥物從胃轉移到腸道后，因pH變化而使溶解度大大降低的藥物。

 影響滲透泵（beng）片藥物釋放的因素 1、膜內外的滲透壓差 2、包衣膜的水滲透性 3、釋藥孔大小

腸溶制劑：pH敏感型和時滯型

 結腸定位制劑的優點：1、可發揮全身治療作用，尤其是提高多肽和蛋白質類大分子藥物口服的生物利用度 2、可治療有關結腸的特殊疾病 3、不僅有定位治療作用，而且能夠滿足時辰藥理學的需要，對于哮喘、關節炎等受時間節律影響的疾病有重要的治療意義。

體內外試驗研究（了解229頁）

第八章 透皮給藥新劑型

 透皮給藥 是指將藥物用貼、涂、搽、敷、洗、浸、熏、熨（yun）及離子導入等方法施于皮膚，通過皮膚吸收或滯留藥以發揮藥物的全身或局部治療作用的一種給藥方法。

 中藥透皮給藥制劑 是指將在中醫藥理論指導下組方的中藥單味或復方經提取、分離和純化所得的有效成分、有效部位或提取物通過合理的處方設計和工藝所制成的適宜劑型，能使藥效成分以恒定速率（或接近恒定速率）透過皮膚，吸收進入體循環，產生全身或局部治療作用的中藥制劑。

 透皮給藥系統的優點 1、可避免胃腸道環境和肝臟首關效應對藥物作用的干擾與破壞 2、可避免血藥濃度的峰谷現象、維持穩定的血藥濃度，從而提高藥物生物利用度 3、提供可預期的較長作用時間，減少用藥次數4、降低藥物毒性和不良反應等。 

皮膚：有表皮層、真皮層及皮下組織層組成。

 藥物的頭皮途徑：一是透過角質層和活性表皮，擴散至真皮被毛細血管壁吸收君如體循環的表皮途徑（主要途徑）

二是通過皮膚附屬器吸收，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。

影響藥物經皮吸收的因素：

 1、藥物因素：1）藥物相對分子質量 2）藥物的油/水分配系數和溶解度 3）藥物的分子形式 4）藥物的熔點 

 2、給藥系統因素：1）給藥系統的組成 2）促透劑的選用 3）中藥復方成分的影響

3、皮膚因素：年齡、性別、皮膚部位和正常與病理狀態的不同均會導致皮膚透過性的差異。

 透皮吸收促進劑（PE） 是一種能可逆地改變皮膚角質層屏障功能又不損傷任何活性細胞，用于增強藥物透皮能力、提高藥物透皮量的物質。

常用的透皮吸收促進劑：醇類、脂肪酸與脂肪醇、月桂氮卓酮、萜烯類。

 物理促透法：1、離子導入 2、超聲波促透 3.激光促透 4、電致孔促透 5、微針促透

 巴布膏劑 系指藥材提取物、藥材或和化學藥物與適宜的親水性基質混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。

 巴布膏劑的優點：1、基質與藥物相容性好，適用范圍廣，載藥量大，適合中藥多組分、大劑量用藥。2、基質含水、保濕性好，可促進皮膚的水和作用，有利于藥物的透皮吸收，提高生物利用度。3、貼著舒適，有良好的透氣性、耐汗性，反復揭貼無疼痛感、無殘留物、不污染衣物。4、對皮膚刺激性和過敏性小，且用藥劑量可按取用面積方便調整，提高患者順應性和安全性。5、生產過程中不使用汽油與其他有機溶劑，避免了環境污染，符合環保要求。

第九章 黏膜給藥新劑型

 黏膜給藥 是指藥物（直接或使用合適的載）與生物黏膜表面直接接觸，并經該處上皮細胞進入組織的一種給藥方式。